黄源鹏中西医结合治疗老年肝癌经验

王敏，吴剑华，张婷，邹丹容，指导：黄源鹏

摘要:文章介绍黄源鹏教授中西医结合治疗老年肝癌经验。黄源鹏教授认为老年肝癌的核心病因病机是“脾、肾”本虚，“痰、湿、瘀、毒”为标实，虚实夹杂，治疗主要从脾肾论治，攻补兼施，重视该病西医发病机制及治疗手段，病症结合，同时临床和科研相结合，设立基础核心处方，随症加减，治疗期间重视顾护脾胃，食药同源，结合中药抗肿瘤药理研究，选取具有循证医学证据的中药控制疾病的进展。中西医结合治疗老年晚期肝癌患者，能够在治疗该病的同时提高患者对西医治疗不良反应的耐受性，实现晚期患者有生活质量的“带瘤生存”，中西医结合治疗该病是老年肝癌患者今后的治疗发展方向。

关键词:老年肝癌;中西医结合治疗;专家;

黄源鹏教授系北京中医药大学博士研究生导师，主要研究方向为中西医结合治疗肿瘤和老年病，中华中医药学会名医分会副主委、老年病分会常委，第七批全国老中医药专家学术经验继承指导老师，福建省名中医，从事中西医结合治疗老年性疾病30多年，笔者跟师学习期间整理成文。原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是第二位的肿瘤致死病因。据统计，死于肝癌的患者约占所有癌症死亡人数的17．5%，而我国的平均年发病例数约占全球的42．5%。在我国，肝癌的新发与死亡病例主要集中在超过60岁的老年群体，因其起病隐匿，早期症状不明显，许多老年患者一经确诊已属中晚期，且相较于中青年群体，老年人脏器功能衰退，肝细胞再生能力差，机体敏感性下降，基础疾病增加，可供选择的治疗方案十分有限。此外，长期治疗带来的经济压力和心理负担，以及治疗后的不良反应也同样严重影响到患者的生活质量。中医药因其有效、廉价、不良反应小、作用靶点多、老年人更易耐受等特点在临床上愈来愈凸显出其独特优势，在西医治疗基础上，配合中医治疗能够缓解临床症状、增强机体免疫力、减少放化疗不良反应、防止复发，从而有效提高生活质量、延长生存时间，目前中西医结合治疗老年肝癌已成为临床探索的重要课题。

1、老年肝癌中医病因病机

肝癌在中医学中属于“癥瘕”“积聚”“鼓胀”等范畴，通常认为其发病与情志、饮食、体虚、邪毒等因素相关［8］，肝癌病位在肝，与胆、脾、胃、肾密切相关。黄师在长期临证过程中总结认为，老年肝癌虚实夹杂、病机复杂多变，其发病因老年人脏腑虚损，外邪入里或内邪中生，使脏腑失和，肝失疏泄，气机失调，血行不畅，易成血瘀;肝病传脾，脾主运化水饮，《素问·至真大要论篇》云:“诸湿肿满，皆属于脾”，脾弱则痰、湿内生，湿郁化热，各病理产物相合，积聚内结为有形之邪，日久则发为癌毒。老年肝癌多属中晚期，机体正气虚衰，无力抗邪，具有进展迅速、易于传变、极易耗伤人体气血、治后易于复燃等特点。《素问·上古天真论篇》记载男子“五八，肾气衰……七八……天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极”，老年人先天精气衰减，后天化源不足，而成为本虚标实、虚实夹杂之证。故本虚以脾肾亏虚为主，“痰、湿、瘀、毒”互为因果，恶性循环，贯穿肝癌全程。

2、重视西医发病机制及诊治手段

探索中西医结合防治疾病的新思路、新方法和新模式，发挥各自在肝癌诊疗方面的优势和特色，首先要掌握肝癌的西医发病机制和诊治手段，方能取长补短，发挥中医治疗优势。“癌症进化发育学”系统性阐述癌症发生共性机制。其核心学术思想是由先天遗传因素和后天环境因素(如病毒感染)的交互作用导致的免疫平衡失调或功能失调维持了慢性非可控性炎症。目前，肝切除术仍是少部分没有禁忌证的老年患者最有效的治疗方式，其他治疗包括射频消融术，对于中晚期患者则主要采取血管介入、靶向治疗、免疫治疗、放化疗等综合治疗。上述方法尽管可取得一定临床疗效，但仍无可避免会产生各种并发症和不良反应。例如，约93．4%的经肝动脉化疗栓塞术(transcatheterarterialchemoembolization，TACE)患者术后可能出现恶心呕吐、肝区疼痛、黄疸、发热等症状;大约1/3的射频消融术后患者会出现消融后综合征，还有部分患者会出现感染、出血、胆道损伤、气胸等并发症;免疫治疗后引起的免疫相关性不良反应则可累及多个器官或系统，可能出现咳嗽、腹泻、腹痛、黏液便、血便、乏力、情绪低落、消瘦、便秘等症状，或出现烦躁、失眠、多食、多汗、心悸等表现。因此，根据肝癌疾病分期及西医治疗手段的不同，配合中医辨证论治，借西医之力，使中医治疗肝癌更加精准化。

3、病症结合，设立核心处方

基于老年肝癌中医病因病机特点，主张从脾肾论治，以调补先后天为本，《金匮要略》有云:“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，明确了治脾在肝病治疗中的重要性。《素问·五运行大论篇》说:“肾生骨髓，髓生肝”，言明了“肝肾同源”的中医思想。《景岳全书》云:“脾肾不足及虚弱失调的人，多有积聚之病。”且老年患者生理机能衰退，加之患病，使得正气不足，强调要驱邪，首先要坚韧自身，在此基础上再辅以软坚散结、攻毒抑癌之品以除有形之邪。

3．1核心处方药物组成及方药分析

临床和科研相结合，辨病与辨证相辅，设立核心处方:黄芪50～70g，灵芝30g，茯苓30g，淮山药30g，薏苡仁40g～60g，鳖甲30g，白花蛇舌草15g，半枝莲15g，络石藤15g，川芎10g，浙贝母10g，甘草5g。黄芪甘温，入脾经，为补益脾气之要药，能补气生血，气血双补以助驱邪。灵芝入五脏，提高五脏功能，淮山药与灵芝归脾、肾经，均能助黄芪补气，《神农本草经》描述山药“主伤中，补虚羸，除寒热邪气，补中益气力，长肌肉”。薏苡仁、茯苓均归脾经，能健脾扶正，且同黄芪能健脾利湿，具有利水而不伤正之效，此外薏苡仁还有解毒散结之功;鳖甲归肝肾经，长于软坚散结、滋阴清热。络石藤亦归肝、肾经，功能凉血消肿;白花蛇舌草、半枝莲能清热解毒消肿，常配伍同用;川芎行气活血而祛瘀;浙贝母苦泄，善清热解毒、化痰散结，甘草调和诸药，并能补脾益气、缓急止痛。诸药相合，扶正气来复以助驱邪，同时使内在有形之结块得散。

3．2随症加减

根据患者具体的病情变化，在核心处方基础上进行药物种类及剂量的加减化裁。如出现黄疸可加茵陈30g，栀子根20g;癌性发热者加青蒿15g，牡丹皮20g，白英15g;胁肋疼痛者加郁金20g，延胡索10g;恶心呕吐者加生姜15g，半夏12g;水肿者重用茯苓40g，加白术20g，葶苈子15g;心烦失眠、情绪焦虑者加酸枣仁40g，珍珠母30g;久咳者加五味子15g，百部10g;视物昏花、目暗不明者加决明子20g，枸杞子30g，熟地黄20g;食滞腹胀者加炒麦芽15g，炒谷芽15g，神曲15g;腹泻便溏者加白扁豆(炒)15g，莲子15g，砂仁10g;皮肤瘀斑、易于出血者加紫草30g，白茅根15g，靶向药物相关性皮疹加苦参15g，白蒺藜10g，蝉蜕10g。

3．3顾护脾胃，食药同源

肝癌病程长，病情复杂多变，需要长期用药，反复治疗，故临床多用灵芝、山药、薏苡仁、茯苓、酸枣仁、扁豆、麦芽、谷芽等食药同源之品，极少取药性峻猛之品，一方面老年人素体虚弱，不耐攻伐，另一方面肝癌患者常伴有肝功能减退，肝脏解毒功能下降，优先选用药食两用之品，可以提高长期用药的安全性、减少药物不良反应。明代徐春莆所著《老老余编》中也论述了老年人主张顾护脾胃、食养为先。

4、立足中医治则，结合中药抗肿瘤药理研究

老年肝癌发病复杂，临床治疗难度大，预后差，根据本病西医发病机制，寻找治疗靶点，运用现代中药药理学研究，立足于中医治疗原则，选取抗肝癌作用机制明确的中药，实现最大限度发挥中医药治疗本病的优势。目前研究发现黄芪中所含有的成分之一黄芪多糖能够作用于Wnt/β－catenin信号通路，从而促使人肝癌HepG2细胞凋亡，并能通过下调JAK/STAT通路活性，延缓肝癌细胞的转移;而另一主要成分黄芪甲苷则能逆转肝癌细胞对化疗药物的耐药性，增强抗癌药物敏感性。薏苡仁中所含的脂肪酸类活性成分能够诱导SMMC－7721细胞凋亡，且由薏苡仁油和薏苡仁多糖制备的多组分微乳可以作为一种高效、安全的抗癌载体，进而抑制肝癌细胞的进展。已有实验表明白花蛇舌草提取物能够抑制HepG2细胞的生长，并且与中药半枝莲配伍使用后能够协同增效，能够通过抑制增殖细胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen，PCNA)的表达、下调B淋巴细胞瘤－2基因(B－celllymphoma－2，Bcl－2)或上调Bcl－2相关X蛋白(Bcl－2－associatedXprotein，Bax)等途径，延缓肿瘤细胞的生长，并促进其凋亡。茯苓的主要成分茯苓多糖可以通过激活由半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶－1(cysteinylaspartatespecificproteinase－1，Caspase－1)介导的经典通路及由含NLＲ家族Pyrin域蛋白3(containingNLＲfamilypyrindomainprotein3，NLＲP3)炎性小体等介导的炎症途径，从而促进HepG2细胞的焦亡，此外，茯苓多糖还可以促进免疫细胞的增殖与分化，促使机体产生更多的抗体，进而延缓肿瘤细胞的扩散。川芎的有效成分川芎多糖能够抑制肝癌细胞DNA的合成，并能使癌症细胞的生长停滞在G1期，具有明显的抑制其生长与增殖、诱导其凋亡的作用。另有多项研究证明了灵芝对肝癌细胞具有细胞毒性作用，有实验表明其主要成分灵芝三萜可以使BEL－7402细胞停滞于细胞周期的不同阶段，从而延缓肿瘤生长。

5、病案举例

患者男，61岁，2020年10月9日初诊。主诉:发现肝恶性肿瘤1月余。现病史:患者于2020年9月1日因腹部不适就诊于当地医院，查甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)、糖类抗原199(carbohydrateantigen199，CA199)、糖类抗原125(carbohydrateantigen125，CA125)均提示阴性。肝功:谷丙转氨酶(alanineaminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartateaminotransferase，AST)分别为322．3IU/L、180．8IU/L，总胆红素(totalbilirubin，TBIL)、直接胆红素(directbilirubin，DBIL)分别为14．7μmol/L、7．4μmol/L，白蛋白(albumin，ALB)为43．7g/L，谷氨酰转移酶(glutamatetransferase，GGT)为224IU/L，碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)为1312IU/L。2020年9月2日至复旦大学附属中山医院厦门医院住院半月余。期间查上腹部增强MＲI见肝左右叶巨大占位(肝左内叶及肝右前叶见一枚大小约18．3cm×9．5cm×14．5cm分叶状异常团块信号影)，肝中、肝左静脉、门脉左支受侵犯;肝穿刺活检病理回报:肝细胞肝癌，Ⅱ级;于2020年9月7日行TACE治疗。初诊症见:精神倦怠，乏力、低热、腰膝酸软，寐差，纳差，大便溏薄，小便尚调，舌淡红，苔薄白，脉细弱。中医诊断:肝癌(脾肾气虚，邪毒内结)，治法:补益脾肾、攻毒抑癌。药用:黄芪70g，薏苡仁60g，淮山药30g，茯苓30g，灵芝30g，白术20g，络石藤15g，鳖甲30g，浙贝母10g，白花蛇舌草15g，半枝莲15g，川芎10g，青蒿15g，甘草5g。14剂，每天1剂，水煎2次，分2～3次服。2020年10月13日复查上腹部增强MＲI，对比2020年9月片可见病灶大部分坏死，肝左静脉、门脉左支受侵犯，西医治疗加用口服索拉菲尼靶向治疗。2020年10月21日二诊:精神好转，无发热，腰膝酸软症状减轻、乏力减轻，纳差，食后腹胀，大小便调，舌淡红，苔薄白，脉细弱。在一诊方基础上去青蒿，加用酸枣仁30g，炒麦芽15g，炒谷芽15g，扁豆20g，神曲15g，坚持服二诊方4周，煎煮法及服法同前。

2020年12月三诊症状改善，方药同前。复查肝功提示ALT、AST分别为566IU/L、388IU/L，TBIL、DBIL分别为18．6μmol/L，13．6μmol/L。2021年1月25日复查AFP、CEA、CA199均阴性，脱－γ－羧基凝血酶原(des－γ－carboxyprothrombin，DCP)水平为6602mAU/mL。肝脏增强MＲI:病灶部分坏死，肝左、肝中静脉、门静脉左支受侵犯，系膜后肿大淋巴结;部分肝内胆管轻度扩张。2021年2月四诊，患者纳食明显增加，寐可，稍觉乏力，四肢部皮疹，伴瘙痒、触痛，余无不适，舌黯红，苔薄黄腻，脉弦，中医辨证:脾肾两虚夹湿热，在二诊方基础上去酸枣仁、扁豆、神曲，加用蝉蜕10g，苦参15g，白蒺藜10g，栀子根20g，服用四诊方4周，煎煮法及服法同前。

2021年3月17日五诊。患者无皮疹，自诉时有乏力、低热、恶心、呕吐，咳嗽咯痰，舌黯红，苔薄白，脉弦细。在一诊方基础上加用青蒿15g，牡丹皮15g，生姜15g，半夏12g，百部10g，服用五诊方3周，煎煮法及服法同前。2021年3月25日起行艾瑞卡200mg，1次/3周，静脉滴注，治疗过程顺利。2021年4月9日六诊。患者未诉不适，继续核心处方治疗3周，煎煮法及服法同前。2021年4月25日查DCP为2172mAU/mL。2021年5月10日七诊。复查肝脏增强MＲI对比前片未见肿瘤明显进展。患者自诉视物模糊、眼睛干涩，余无不适，于核心处方基础上加酸枣仁30g，扁豆20g神曲15g，决明子15g，枸杞子20g，服用3周，煎煮法及服法同前。2021年7月5日八诊，复查DCP为288mAU/mL，病情评估为SD，继续七诊处方联合艾瑞卡治疗。之后患者精神可、未诉明显不适，偶有乏力、寐差，继续核心处方稍作加减，长期间断服用中药至今。

按：患者老年男性，慢性起病，肿瘤发现时已属晚期，2020年10月至今一直在本院门诊坚持服用中药，目前患者无不适症状，影像学提示未见肿瘤明显进展，且病灶较前有缩小。《医宗必读·积聚》曰:“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”治疗本病以补益脾肾为主，兼以攻毒抑癌，临床经验与科研相结合，在核心处方基础上加减化裁，长期用药，注意顾护脾胃。老年晚期肝癌患者，使用西医治疗手段联合扶正祛邪的中医药治疗，能够在改善临床症状的同时提高患者对西医治疗不良反应的耐受性，实现晚期患者有生活质量的“带瘤生存”，中西医结合治疗是老年中晚期肝癌今后的治疗发展方向。